梅毒三期症状主要出现在感染后2-20年，未经治疗者约30%会进展至此期，以破坏性病变为主，可累及多个器官系统。
- 神经梅毒：表现为头痛、精神异常、肢体麻木或瘫痪，严重时可出现痴呆或癫痫发作，脑脊液检查可见异常蛋白和细胞数。
- 心血管梅毒：最常见于主动脉，可引发主动脉炎、主动脉瘤或主动脉瓣关闭不全，患者可能出现胸痛、呼吸困难或突发晕厥。
- 树胶肿：皮肤、骨骼或内脏出现无痛性结节，逐渐软化破溃形成穿凿性溃疡，愈合后留瘢痕，好发于头面部、四肢及躯干。
- 其他晚期表现：可累及眼部（如虹膜睫状体炎）、骨骼（骨膜炎导致疼痛或畸形）及肝脏等，部分患者无明显症状但梅毒血清学试验持续阳性。
特殊人群注意：孕妇感染梅毒未治疗时，胎儿先天梅毒风险极高，建议孕前筛查；老年患者症状可能不典型，需结合病史综合判断；合并HIV感染者进展风险更高，需加强监测。