三期梅毒（晚期梅毒）通常在感染后2~20年出现，主要侵犯心血管系统、神经系统及其他器官，表现为树胶肿、梅毒性心脏病、脊髓痨等严重症状，若不及时治疗可危及生命。
- 树胶肿（梅毒瘤）：皮肤或皮下组织出现无痛性结节，逐渐软化破溃形成穿凿性溃疡，愈合后留瘢痕，好发于头面部、四肢及臀部，病程长且易继发感染。
- 心血管梅毒：多在感染10~20年后发生，以梅毒性主动脉炎最常见，可引发主动脉瓣关闭不全、主动脉瘤，严重时导致心力衰竭或猝死，需定期监测心脏功能。
- 神经梅毒：分无症状型、脊髓痨、麻痹性痴呆等类型，脊髓痨表现为下肢闪电痛、感觉异常、共济失调，麻痹性痴呆则出现精神异常、认知障碍、震颤等，治疗需尽早进行。
- 其他器官损害：骨骼、关节受累导致骨痛、畸形；眼部梅毒可致虹膜睫状体炎、视神经萎缩；肝脏梅毒引发树胶肿性肝炎，影响肝功能。
特殊人群注意：孕妇感染梅毒可通过胎盘传染胎儿，导致流产、死胎或先天梅毒；老年患者症状可能不典型，易被误诊，需结合病史与实验室检查综合判断，早期诊断并规范治疗可显著改善预后。