系统性红斑狼疮的发病是遗传易感基因、环境因素（如紫外线、感染、药物等）共同作用下，机体免疫功能紊乱，导致自身抗体产生和慢性炎症反应，引发全身多系统损害。
- 遗传因素：家族史是重要危险因素，携带特定人类白细胞抗原（HLA）等位基因（如HLA-DR2、DR3）的人群，遗传易感基因使机体具备免疫异常的潜在基础，家族中有SLE患者时，一级亲属患病风险显著升高。
- 环境诱发因素：紫外线暴露（日光暴晒）是常见诱因，可直接损伤皮肤细胞并暴露自身抗原；感染（如EB病毒、结核分枝杆菌感染）可能激活免疫反应；某些药物（如普鲁卡因胺、肼屈嗪）或化学物质（如染发剂、化妆品）可能诱发免疫功能异常，触发疾病发作。
- 免疫功能紊乱：机体免疫系统丧失对自身抗原的耐受，T细胞和B细胞异常活化，产生抗核抗体（如抗双链DNA抗体、抗Sm抗体等）及免疫复合物，沉积于肾脏、关节、皮肤等组织器官，激活补体系统，引发慢性炎症和多系统损伤。
- 激素与性别差异：女性患病风险远高于男性（约8-10倍），青春期、妊娠期、产后等雌激素水平波动阶段，雌激素可促进B细胞活化及自身抗体产生，加重免疫异常；男性患者发病年龄较晚，症状常更严重，可能与雄激素水平或免疫调节差异相关。