苯丙酮尿症的原因

苯丙酮尿症（PKU）是因苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因突变导致酶缺乏或活性不足，使苯丙氨酸及其代谢产物蓄积引发的常染色体隐性遗传性代谢病。

遗传病因与基因突变

PKU为常染色体隐性遗传，致病基因位于12号染色体（12q24.1），由苯丙氨酸羟化酶基因（PAH）突变导致。已发现PAH基因有1000余种突变类型，包括错义突变、缺失突变等，最常见为外显子7、12区域突变。父母双方均为携带者时，子代患病概率25%；仅一方为携带者时，子代多为无症状携带者。

酶缺乏与代谢异常机制

正常情况下，苯丙氨酸在肝内经PAH催化生成酪氨酸，四氢生物蝶呤（BH4）为辅酶参与反应。PKU患者因PAH基因突变，酶蛋白结构异常或活性丧失，苯丙氨酸无法转化为酪氨酸，被迫通过旁路代谢生成苯丙酮酸、苯乳酸等有害物质，蓄积于血液、脑脊液及神经组织中，抑制神经递质合成。

神经毒性与临床表现

苯丙氨酸＞10mg/dL时，对中枢神经系统产生强烈毒性，干扰神经元发育。典型表现为智力低下（IQ＜50）、癫痫发作（多为大发作）、行为异常（烦躁、多动）、皮肤湿疹及头发枯黄。若未及时干预，3-6个月后血苯丙氨酸持续升高，可导致脑性瘫痪、语言障碍等终身残疾。

特殊人群风险与注意事项

①孕妇：PKU患者或携带者孕期若血苯丙氨酸＞6mg/dL，会增加胎儿神经管缺陷（脊柱裂、无脑儿）、小头畸形及智力低下风险。需孕前3个月起严格低苯丙氨酸饮食，孕期维持血浓度1.2-3.6mg/dL。②新生儿：生后48小时足跟血筛查（Guthrie试验）可早期发现，未筛查者3个月内即出现血苯丙氨酸升高，6个月后神经损伤不可逆。

诊断与治疗原则

通过血苯丙氨酸定量（＞12mg/dL确诊）、尿蝶呤分析鉴别类型。治疗以低苯丙氨酸饮食为主，限制天然蛋白（乳类、肉类等）摄入，补充特殊氨基酸制剂；对BH4反应型患者，可联合四氢生物蝶呤（BH4）药物，需终身坚持以维持血苯丙氨酸在安全范围。