原癌基因和抑癌基因

原癌基因是一类在正常细胞中调控生长、增殖、分化的基因，如RAS、MYC家族，其功能异常激活或过表达会推动细胞失控增殖；抑癌基因通过抑制细胞周期、修复DNA损伤、诱导凋亡等维持基因组稳定，如TP53、RB1，其失活会导致细胞恶性转化。两者共同参与肿瘤发生的多步骤过程。

1.原癌基因的正常功能与致癌机制

正常功能：调控细胞增殖、分化信号通路，如KRAS基因编码GTP酶，维持生长因子受体下游信号传导，确保细胞对生长因子的适度响应。致癌机制：点突变（如KRASG12D突变）、基因扩增（如MYC家族在肺癌中的过表达）或染色体易位（如C-MYC与IgH基因重排），导致持续激活下游信号，抑制凋亡程序。约90%的胰腺导管腺癌存在KRAS突变，其突变后持续激活RAS-MAPK通路，推动细胞无序增殖。年龄影响：青少年罕见肿瘤（如神经母细胞瘤）中MYCN扩增（原癌基因）是重要驱动因素；中老年长期基因突变累积（如烟草烟雾诱导的RAS突变）增加肺癌风险。

2.抑癌基因的正常功能与致癌机制

正常功能：作为“基因组卫士”，如TP53基因（p53蛋白）可激活细胞周期阻滞（G1/S检查点）、修复DNA损伤（通过ATM/ATR通路）或诱导凋亡，阻止基因组异常细胞存活；RB1基因通过结合E2F转录因子抑制细胞进入S期，维持G1期阻滞。致癌机制：双等位基因突变（如BRCA1/2突变）、表观遗传沉默（如结直肠癌中SMAD4启动子甲基化）或蛋白功能缺失，导致抑癌功能丧失。约50%人类肿瘤存在TP53突变，尤其在肺癌、乳腺癌中高发。性别差异：BRCA1/2突变携带者中，女性乳腺癌、卵巢癌风险分别达65%和40%，男性前列腺癌风险升高2-3倍，提示基因与激素环境的交互作用。

3.协同作用与临床意义

肿瘤发生多为多基因共同参与，如结直肠癌中，KRAS（原癌基因）突变与APC（抑癌基因）失活、SMAD4（抑癌基因）缺失协同作用，驱动从增生到癌变的演进。生活方式影响：吸烟者的氧化应激诱导RAS突变，与TP53突变共同推动肺癌发生；高糖饮食通过激活PI3K-AKT通路（原癌信号）增加乳腺癌风险。高危人群筛查：有结直肠癌家族史者应检测APC、MLH1（抑癌基因）胚系突变；携带BRCA突变的高危女性建议预防性乳腺切除（需结合个体风险评估）。

4.临床应用与特殊人群提示

靶向治疗：针对原癌基因的小分子抑制剂（如EGFR抑制剂吉非替尼）用于肺癌，针对抑癌基因缺陷的PARP抑制剂（如奥拉帕利）用于BRCA突变携带者的卵巢癌、乳腺癌。儿童安全：3岁以下儿童肿瘤中约15%为遗传性（如RB1突变），需优先排查胚系突变，避免盲目化疗；低龄儿童需避免接触电离辐射（如CT检查），减少基因损伤风险。老年群体：70岁以上肿瘤患者基因检测需结合预期寿命选择项目，避免过度治疗；既往肿瘤病史者需动态监测原癌/抑癌基因变化（如KRAS突变状态），指导后续治疗方案。