哪些原因会导致噬血细胞综合征

噬血细胞综合征的病因分为原发性和继发性两大类。原发性与遗传基因突变直接相关，继发性则由感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等多种诱因诱发。

一、原发性噬血细胞综合征

1.遗传因素：家族性噬血细胞综合征（FHL）为常染色体隐性遗传疾病，因免疫细胞（主要是细胞毒性T细胞和NK细胞）活化调控缺陷导致过度增殖。目前已发现至少5种致病基因，包括PRF1基因（编码穿孔素，参与细胞毒性颗粒释放）、UNC13D基因（调控细胞毒性颗粒向免疫突触转运）、STX11基因（参与溶酶体融合）等。其中PRF1突变占FHL病例的40%~60%，UNC13D突变占15%~25%，STX11突变占约5%。FHL患者多见于儿童及青少年，常以反复发热、肝脾肿大、全血细胞减少为首发表现，部分病例伴随神经系统症状或皮肤瘀斑。

二、继发性噬血细胞综合征

1.感染因素：病毒感染是最常见诱因，EB病毒（EBV）占比最高，约30%~50%的继发性HLH病例与此相关，尤其在EBV急性感染期或慢性活动性EBV感染时，病毒通过激活NF-κB和JAK-STAT通路促进炎症因子释放。巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒（HSV）、腺病毒等也可诱发。细菌感染中，结核分枝杆菌感染可能通过诱导IL-1β过度分泌引发HLH，在免疫低下人群中需高度警惕。真菌感染（如曲霉菌、念珠菌）或寄生虫感染（如弓形虫）虽罕见，但在免疫功能受损者中风险显著升高。

2.恶性肿瘤相关：血液系统恶性肿瘤占继发性HLH的20%~30%，包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）、霍奇金淋巴瘤（HL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓系白血病（AML）等。肿瘤细胞可通过分泌IL-6、TNF-α等促炎因子破坏免疫微环境，或直接诱导巨噬细胞吞噬血细胞。实体瘤（如肺癌、胃癌）晚期也可能继发HLH，但发生率低于血液系统肿瘤。

3.自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、成人Still病（AOSD）等自身免疫病患者，因自身抗体攻击自身组织，激活的T细胞和巨噬细胞过度分泌细胞因子（如IFN-γ、IL-1），导致噬血细胞增殖。其中SLE合并HLH的发生率约5%~10%，多见于疾病活动期，血清抗dsDNA抗体滴度与HLH风险呈正相关。

4.其他诱因：药物诱导的HLH罕见，如使用PD-1/PD-L1抑制剂等免疫检查点抑制剂时，可能因免疫激活风暴触发。代谢性疾病如戈谢病（葡萄糖脑苷脂酶缺乏）、尼曼-匹克病（鞘磷脂酶缺乏），因脂质蓄积刺激巨噬细胞活化，此类病例多见于儿童，常伴随肝脾肿大及骨骼异常。

特殊人群注意事项：儿童原发性HLH多有家族史，需尽早基因检测明确突变类型；成人继发性HLH患者应优先排查感染及肿瘤，尤其是EBV和淋巴瘤筛查；免疫低下者（如HIV感染者、器官移植后）需严格预防感染，降低HLH发生风险。