纵膈肿瘤的成因复杂，目前尚未完全明确，可能与遗传、环境、慢性炎症刺激、基因突变及长期接触有害物质等因素相关。
- 遗传因素：部分遗传性疾病或家族肿瘤综合征（如神经纤维瘤病、结节性硬化症）患者，纵膈肿瘤发病率较高，提示遗传易感性在发病中起作用。
- 环境与理化因素：长期接触电离辐射、化学毒物（如石棉、苯并芘）或空气污染等环境因素，可能增加纵膈肿瘤发生风险，尤其长期暴露于职业性致癌环境者。
- 慢性炎症与感染：纵膈区域慢性炎症（如结核、真菌感染）或病毒感染（如EB病毒）可能通过长期刺激导致组织异常增生，增加肿瘤发生几率。
- 基因突变与细胞异常增殖：部分肿瘤相关基因（如抑癌基因失活、原癌基因激活）突变，或胚胎发育过程中纵膈组织细胞异常分化，可能形成肿瘤。
特殊人群注意事项：有家族肿瘤病史者应定期进行胸部影像学筛查；长期接触有害物质的职业人群需做好防护并定期体检；免疫功能低下者（如接受放化疗、器官移植者）需加强监测，早期发现异常。